Soutenance de thèse de CHAAYA Marie Jose

Résumé de la thèse

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est le type de tumeur pancréatique le plus courant; il se caractérise par un haut degré de malignité et un mauvais pronostic. Malgré les progrès réalisés dans le développement de stratégies thérapeutiques innovantes contre le cancer, leur efficacité dans le PDAC reste limitée. Il est désormais bien établi que la compréhension des composantes cellulaires et non cellulaires du microenvironnement tumoral (TME) est essentielle pour élucider les mécanismes impliqués dans la tumorigenèse. Des études récentes ont mis en évidence deux facteurs majeurs influençant l'apparition et la progression du cancer: le système nerveux et les propriétés biomécaniques du tissu tumoral, notamment sa rigidité.
Au cours du processus de tumorigenèse et du développement PDAC, les axones innervent le pancréas et influencent la progression tumorale. Ainsi, les axones sympathiques exercent un effet antitumoral, tandis que les axones sensoriels présentent un effet protumoral. En outre, ces deux types d'axones subissent des modifications dynamiques de leur composition neuronale au sein du pancréas pendant la tumorigenèse, via un processus appelé axonogenèse.
Parallèlement, le PDAC est caractérisé par une desmoplasie, tissu fibreux et rigide dont la rigidité augmente progressivement avec la croissance tumorale. Cette rigidité favorise l'immunosuppression et la résistance thérapeutique, tout en exerçant un effet direct sur la croissance du cancer ainsi que sur l'axonogenèse sensorielle dans le TME. Dans cette thèse, la modélisation mathématique est utilisée pour décrypter ces interactions et étudier l'impact de traitements anticancéreux combinés au moyen d'une stratification thérapeutique in silico.

Dans un premier temps, nous cherchons à comprendre l'influence du système nerveux sur la transdifférenciation (métaplasie acineuse-canalaire, ADM) des cellules saines et sur l'apparition du PDAC. Un système couplé est construit en combinant un modèle structuré par phénotype pour les cellules pancréatiques avec des équations différentielles ordinaires (EDO) décrivant les dynamiques distinctes de remodelage des axones sympathiques et sensoriels. Nous analysons ce système, le calibrons à partir de données biologiques et étudions l'impact de différents temps de dénervation des axones pro- et antitumoraux.

Nous nous intéressons ensuite à une tumeur PDAC établie et nous nous focalisons sur l'impact du système nerveux et de la rigidité sur la progression tumorale au sein du TME. Nous décrivons l'évolution spatio-temporelle de cette interaction à l'aide d'un système couplé complexe composé de trois modules principaux. Tout d'abord, un modèle de mélange à trois constituants décrivant la croissance tumorale, qui rend compte de la dynamique des cellules cancéreuses et du collagène, est élaboré puis étudié numériquement. Ensuite, l'émergence du réseau axonal est modélisée en couplant une équation de réaction-diffusion à un processus de Markov déterministe par morceaux, les terminaisons axonales s'allongeant et se ramifiant en réponse aux facteurs de croissance et à la rigidité. Le modèle est calibré à partir de données biologiques grâce à l'inférence basée sur la simulation (SBI). Troisièmement, une EDO décrivant l'évolution de la rigidité est développée, dans laquelle celle-ci résulte du collagène réticulé en présence d'enzymes LOX, elles-mêmes modélisées par une équation de réaction-diffusion. Enfin, les trois modèles sont couplés via des interactions biologiques connues, conduisant à un système complexe d'équations différentielles partielles (EDP). Une analyse de sensibilité est ensuite réalisée et des scénarios thérapeutiques in silico sont simulés comme stratégies innovantes potentielles. Nos résultats mettent en évidence le rôle central de la rigidité et de l'innervation axonale dans l'échec des thérapies conventionnelles, et montrent que l'efficacité des traitements combinés innovants dépend fortement de chaque individu.